A pesar de la presión materna para que siguiera una carrera eclesiástica, Hölderlin siente un profundo rechazo hacia la profesión de pastor y, en cambio, se orienta hacia la poesía y la filosofía. Su formación en Tübingen le permite un acercamiento a los clásicos griegos y latinos, que se convierten en una influencia esencial en su obra. Su fascinación por los ideales de la Grecia antigua, la armonía entre el hombre y la naturaleza, y la relación entre la divinidad y el mundo material se convertirán en temas centrales de su producción literaria.

Uno de los episodios más trascendentales de su vida ocurre en 1796, cuando entra al servicio de la familia Gontard en Frankfurt como preceptor de sus hijos. Allí se enamora profundamente de Susette Gontard, la esposa de su empleador. La relación entre ambos, aunque clandestina, es intensa y se convierte en una de las grandes pasiones de su vida. Susette, a quien Hölderlin inmortaliza en sus poemas bajo el nombre de Diotima (en referencia a la sacerdotisa del Banquete de Platón), representa para él la encarnación de la belleza y la armonía ideal.

El amor entre Hölderlin y Susette es imposible debido a su condición de mujer casada y a las estrictas normas sociales de la época. Cuando el marido de Susette descubre la relación, despide a Hölderlin en 1798. La separación de Diotima sume al poeta en una profunda crisis emocional, que se agrava con la muerte de Susette en 1802. Este acontecimiento lo marca de forma irreversible, llevándolo a un estado de melancolía del que nunca se recuperará del todo.

En 1793, Hölderlin deja Tübingen sin ordenarse como pastor y busca empleo como preceptor en diversas casas nobles, lo que le permite conocer círculos intelectuales en ciudades como Jena y Frankfurt. En Jena, entra en contacto con Johann Wolfgang von Goethe, Friedrich Schiller y Johann Gottlieb Fichte, consolidando su vínculo con los movimientos filosóficos y literarios del momento. Sin embargo, su carácter introvertido y su dificultad para integrarse en la vida cortesana lo llevan a una existencia inestable y marcada por la incertidumbre.

A medida que avanza la primera década del siglo XIX, la inestabilidad emocional de Hölderlin se agrava. En 1805, tras intentos fallidos de encontrar estabilidad económica y personal, sufre un colapso mental. Es diagnosticado con un trastorno que la medicina de la época califica de demencia incurable. En 1807, su familia decide internarlo en una clínica psiquiátrica en Tübingen, donde es tratado por el médico Johann Heinrich Ferdinand von Autenrieth, un célebre psiquiatra de la época.

Después de un año en la clínica, es dado de alta y puesto bajo la tutela de un humilde carpintero, Ernst Zimmer, quien lo acoge en su casa junto al Neckar. Allí, Hölderlin pasa los últimos 36 años de su vida, escribiendo de forma esporádica y firmando sus últimos poemas con nombres ficticios como Scardanelli. Su estado mental fluctúa entre la lucidez momentánea y el delirio, y apenas mantiene contacto con el mundo exterior.

A pesar de su reclusión y del olvido en el que cayó durante su vida, Hölderlin es hoy considerado uno de los mayores poetas de la literatura alemana. Su influencia ha sido reivindicada por filósofos como Martin Heidegger, quien dedicó extensos estudios a su poesía.Su obra permaneció en gran parte desconocida hasta finales del siglo XIX, cuando fue redescubierta por el movimiento simbolista y más tarde por los expresionistas alemanes.